富硒化合物抗AD的机制研究目前处在何种状态

有关AD的细胞和动物模型实验表明，硒和硒蛋白与AB的产生和脂质过氧化密切相关，硒蛋白针对AB的作用机制已有较多报道。近年来，研究重点转向富硒化合物以tau蛋白为靶标的治疗策略探究。CorcoranNM等对8种含硒化合物(硒酸钠、硒代胱胺二氢氯化合物、亚硒酸、亚硒酸钠、二氧化硒、硒代胱氨酸、硒代蛋氨酸、硒甲基硒代半胱氨酸氢氯化物)与硫酸钠作为对照的研究表明，硒酸钠能非常特异地、极其显著地提高蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)的活性，降低海马区tau过度磷酸化和完全消除神经纤维缠结，能获得较好的空间学习和记忆能力，防止神经退化。此外，硒酸钠浓度即使高至100umol，依然对海马区神经细胞无毒性。由于硒酸钠能减少多种AD小鼠模型中的tau蛋白的病理特征，因此它有望发展成以tau为靶点治疗AD的药物。同样，由澳大利亚VelacorTherapeuticsPtyLtd公司开发了一款含硒PP2A刺激剂，已经FDA批准正在进行Ⅱ期临床试验。研究表明，AD小鼠脑内会随月龄增长逐渐出现金属离子(Fe⁺⁺、Cu⁺⁺、Zn⁺⁺的富集，口服含硒PP2A刺激剂的小鼠脑内此富集作用得到了明显缓解。

深圳大学的ZhangZH等使用市售药品硒酵母(富含硒代蛋氨酸)给三种转基因AD小鼠饲喂含硒酵母膳食3个月后，发现AD小鼠的行为学及生理生态学均有改善:①小鼠海马区和皮质的硒含量明显升高，作为抗氧化能力标志物的超氧化物歧化酶(SOD)的活性显著提高，而海马区的脂质过氧化物的代谢产物丙二醛(MDA)含量明显降低；②AD小鼠海马区的神经突触蛋白表达水平显著提高:提示神经突触损伤程度减轻；③显著促进AD小鼠神经元的活性；④AD小鼠脑内的总tau蛋白和磷酸化tau蛋白量减少；⑤AD小鼠认知功能障碍得到显著改善。这些研究结果表明，硒酵母对AD小鼠的多种病理学特征有较好的干预作用，已体现出其可作为一种防治AD新适应证的营养补充剂的潜力。

近日，来自慕尼黑亥姆霍兹研究中心发育遗传学研究所的MarcusConrad博士课题组，在学术期刊《细胞》上首次阐明了谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)保护哺乳动物脑内神经元发育的真正原因。MarcusConrad课题组建立了GPX4酶类被修饰的小鼠模型，观察到将GPX4所含的硒元素替换成硫元素后，这些小鼠因神经系统并发症而活不过3周。深入研究发现，在小鼠的大脑中鉴别出了一种特殊类型的中间神经元，在小鼠出生后的发育阶段，含硒GPX4酶能够保护这些特殊的神经元细胞免于氧化性应激压力以及铁死亡(ferroptosis)发生。铁死亡作为一种不同于凋亡而依赖于铁离子的细胞死亡新方式，由DixonSJ等在2012年首先发现并提出，并认为铁死亡在神经、肿瘤等疾病中参与疾病的发生发展，并起到重要作用。含硒酶GPX4对铁死亡的抑制，为我们研究AD的发生发展机制及系统性硬化病通路提供了一个新切入点。